ოპიოიდების მოქმედების მექანიზმი

       კახაბერ ჭელიძე

ოპიოიდური ტკივილგამაყუჩებლების მოქმედების მექანიზმი ცენტრალური და პერიფერიული ნერვული სისტემის ოპიოიდური რეცეპტორების შებოჭვას უზრუნველყოფს. ამ კლასის წარმომადგენლები ერთმანეთისგან მოქმედების ინტენსივობითა და გვერდითი ეფექტების სპექტრით განსხვავდებიან.

ჟელატინისებრი ნივთიერების ოპიოიდური რეცეპტორები განლაგებულია პირველადი აფერენტული სენსორული ნეირონების პრესინაფსურ ტერმინალებსა და სპინოთალამური ტრანსმისიის მამოდულირებელი პოსტსინაფსური ნეირონების დენდრიტებზე.

პრესინაფსური რეცეპტორები აინჰიბირებენ სუბსტანცია P-ს, გლუტამატისა და სხვა ნეიროტრანსმიტერების გამოთავისუფლებას, ხოლო პოსტსინაფსური რეცეპტორები ამცირებენ გამოწვეული აგზნების პოსტსინაფსურ პოტენციალს (evoked excitatory postsynaptic potential – EPSP). ოპიოიდების შემდეგომ მოქმედებას საფუძვლად უდევს ენკეფალინერგულ ინტერნეირონებში ოპიოიდური რეცეპტორების შებოჭვა, რასაც მოჰყვება ტკივილის მაინჰიბირებელი ისეთი სუბსტანციების გამოთავისუფლება, როგორიცაა, მაგალითად ენკეფალინი.

ოპიოიდები სუპრასპინურად ააქტივებენ დასწვრივ მაინჰიბირებელ გზებს. ისინი ზეგავლენას ახდენენ ტკივილის გადაცემის სუპრასპინურ სტრუქტურებზე, კერძოდ კი თალამუსსა და ლიმბურ სისტემაზე. ამდენად, ოპიოიდები ცვლიან ტკივილის ემოციურ შეფასებას ანუ „ტკივილის აღქმა გრძელდება, მაგრამ ის კარგავს უსამოვნო და მტანჯველ ხასიათს“.

ნოციცეპტიური C-ბოჭკოებში ანთებითი პროცესის შედეგად ხდება ოპიოიდური რეცეპტორების ექსპრესია.

ნეირონებიდან ნეიროტრანსმიტერების გამოთავისუფლებას წინ უსწრებს ნერვული დაბოლოებების დეპოლარიზაცია და Ca++ ნაკადის შესვლა ვოლტაჟ-სენსიტიური Ca++ არხების მეშვეობით. ოპიოიდური რეცეპტორების შებოჭვას G პროტეინების აქტივაცია მოჰყვება. ამის შედეგად მცირდება კალციუმის არხების გახსნის ალბათობა და აგზნების დროს კალციუმის იონების ნაკადის ინტენსივობა. G პროტეინული აქტივაცია განაპირობებს ადენილატ ციკლაზას ინჰიბიციას, რის შედეგადაც იკლებს ციკლური ამფ-ის ფორმირება. ყოველივე ეს კი საბოლოოდ ამცირებს უჯრედის აგზნების ალბათობას.

პოსტსინაფსურ მემბრანაში განთავსებული ოპიოიდური რეცეპტორების შებოჭვის შედეგად იზრდება G პროტეინების აქტივაცია და კალიუმის არხების გახსნის ალბათობა. კალიუმის იონების გარეთ მიმართული ნაკადი განაპირობებს პოსტსინაფსურ ჰიპერპოლარიზაციას და ნეირონების ინჰიბიციას. შედეგად მცირდება ტკივილის იმპულსების გადაცემა.

ცნობილია ოპიოიდური რეცეპტორების სამი ძირითადი ქვეტიპი:

μ-რეცეპტორები

κ-რეცეპტორები

δ-რეცეპტორები

ოპიოიდური რეცეპტორების ნატურალური ლიგანდები მოიცავს ნეიროპეპტიდებს, როგორიცაა:

ენკეფალინები

ენდორფინები

დინორფინები

ამჟამად მიმდინარეობს რეცეპტორთა ქვეტიპების რიგის განვრცობა და დაყოფა. თუმცა, რეცეპტორების (მაგ., μ 1, μ 2, κ 1, κ 2, κ 3) და განსაკუთრებით ORL-1-ის (ოპიოიდური რეცეპტორის მსგავსი ტიპი1 – opioid-receptor-like type1) კლინიკური მნიშვნელობა ჯერჯერობით ბოლომდე არ არის ახსნილი.

ცხრილი1. ოპიოიდური რეცეპტორების ქვეტიპები

ოპიოიდური რეცეპტორები განთავსებულია ცენტრალური ნერვული სისტემის ყველა სეგმენტში, თუმცა მათი კონცენტრაცია განსაკუთრებით მაღალია წყალსადენის მიმდებარე (პერიაქვედუქტურ) რუხ ნივთიერებასა და ზურგის ტვინის დორზალურ რქაში. ოპიოიდური რეცეპტორების მაქსიმალური რაოდენობა აღინიშნება ჟელატინისებრ ნივთიერებაში, სადაც ისინი განთავსებულნი არიან პირველადი აფერენტული სენსორული ნეირონების პრესინაფსურ ტერმინალებსა და სპინოთალამური გადაცემის მოდულაციაში მონაწილე პოსტსინაფსური ინტერნეირონების დენდრიტებში. ცენტრალური ნერვული სისტემის მიღმა ოპიოიდური რეცეპტორების უდიდესი კონცენტრაცია აღინიშნება ნაწლავებში, რითაც აიხსნება გასტროინტესტინური გვერდითი მოვლენები.

ოპიოიდების მოქმედება დამოკიდებულია უჯრედების ზედაპირზე განთავსებულ რეცეპტორებთან შეკავშირების ხარისხზე (აფინობა, აფინიტეტი) და რეცეპტორების შებოჭვის შემდეგ ფარმაკოლოგიური ეფექტის გამოწვევის უნარზე (შინაგანი აქტივობა).

ოპიოიდები ერთმანეთისგან განსხვავდებიან აფინობითა და შინაგანი აქტივობით. რეცეპტორების აქტივატორები ხასიათდებიან აფინობითაც და შინაგანი აქტივობითაც. მათგან განსხვავებით რეცეპტორის ბლოკერები (ანტაგონისტები) გამოირჩევიან მხოლოდ აფინობით და არ გაჩნიათ ან მინიმალურად აქვთ გამოხატული შინაგანი აქტივობა. ანტაგონისტების დანიშნულება რეცეპტორების აქტივატორების ანუ აგონისტების მოქმედების პრევენციაა.

მედიკამენტის ეფექტურობა ფასდება მისი სიძლიერით ან ეფექტურობით. სიძლიერე განისაზღვრება მედიკამენტის ეფექტის განმაპირობებელი რაოდენობით (მილიგრამი). მაგალითად, თუ A პრეპარატი 5 მგ დოზით ავლენს 10 მგ B პრეპარატის მსგავს ანალგეზიურ ეფექტს, მაშინ A პრეპარატის სიძლიერე ორჯერ აღემატება B პრეპარატის სიძლიერეს. ეფექტურობის ქვეშ იგულისხმება მაქსიმალური თერაპიული პასუხის გამოწვევის უნარი.

აქვე უნდა აღინიშნოს, რომ აღმატებული სიძლიერე ან ეფექტურობა ყოველთვის არ ნიშნავს იმას, რომ ერთი პრეპარატი მეორეს სჯობს. ინდივიდუალურ პაციენტთან მიმართებაში თერაპიული რეჟიმის არჩევანზე ასევე მოქმედებს ისეთი ფაქტორები, როგორიცაა:

გვერდითი ეფექტები

მოსალოდნელი ტოქსიკურობა

ეფექტის ხანგრძლივობა